Farmakogenetik nedir?

PGx (farmakogenomiks) Genetik şifremiz ilaç kullanımına etki ediyor mu?
 Genetik test yaptırararak bir ilacın bünyemizde toksik etki göstereceğini önceden bilebilirmiyiz? Genetik bilminin ve genetik tanı yöntemlerinin tıbbi laboratuvar alanında kullanılmayasıyla birlikte, daha önce karanlıkta kalmış olan birçok konunun yavaş yavaş aydınlanması başlamıştır. Gerçi bugüne kadar ortaya çıkarılanlar aysbergin ancak suyun üzerinde kalan kısmı kadardır. Genetiğin diğer bir kullanım alanı olan ve son yıllarda özellikle tüm meslekdaşlarımın kongrelerde veya diğer bilimsel etkinliklerde sıklıkla karşılaşacağı bir konu olan “Farmakogenomik veya farmakogenetik testler” nedir, nerede ve nasıl kullanılır, klinik uygulamalar sırasında faydaları nelerdir gibi konular hakkında kısaca bilgi vermeyi uygun gördük. Öncelikle farmokoloji hakkındaki preklinik bilgilerimizi kısaca gözden geçirelim.

Şekil-A’da ilaç cevabı ve reseptör sayısı arasındaki ilişki gözlemlenmektedir. 1A ilacının reseptör sayısı az olduğundan ilaç cevabı da düşüktür. 1B ilacı ise fazla sayıda resptöre sahip olduğundan ilaç cevabı daha kuvvetlidir. Şekil-B’de ise ilaç cevabı ile respetör afinitesi arasındaki ilişki gözlemlenmektedir. 2A ilacının reseptör afinitesi fazla olduğundan daha az ilaç konsantrasyonuyla efektif doza ulaşılırken. 2B ilacının reseptör afinitesi daha düşük olduğundan daha fazla miktarda ilaç kullanılarak efektif doza ulaşılması mümkün olmaktadır.

Sağdaki şekilde de görüldüğü gibi birçok ilaçta tedavi için güvenli ilaç dozu aralığı son derce dardır. Bu aralığın altında ilaç konsantrasyonu verildiğinde tedavi bir işe yaramazken, daha fazla ilaç verildiğinde ise toksik etki görülebilmektedir. Klinik uygulamalar sırasında klasik farkodinamik ve farmokokinetik bilgilerimizle çelişen birçok durumla sık sık karşı karşıya gelmekteyiz. O zaman buna sebep olan üçüncü faktör nedir sorusu hemen akla gelmektedir. Yapılan araştırmalar sonucunda birçok ilacın karaciğer üzerindeki sitokrom (cyp450) sistemi üzerinden metabolize ve detoksifiye edildiği saptanmıştır. Bu sistem daha detaylı incelendiğinde ise bazı kişilerde bu yolun çok hızlı, bazılarında normal, bazılarında yavaş ve bazılarında ise arızalı olduğu ortaya çıkmıştır. Özellikle yıkım yolunun yavaş çalıştığı veya arızalı olduğu bireylerde ilacın metabolize edilememesine bağlı olarak, vücudumuzda ilaç yüksek dozlarda birikmekte ve buna bağlı aşırı etkileri ortaya çıkmakta hatta bazen ölümcül olabilmektedir. Genetik incelemeler sırasında ise cyp-450 sisteminin bireysel varyasyonlar gösterdiği ve bu varyasyonlara göre de kişilerin ilaç tedavilerine yanıtlarının farklılaştığı gerçeği ortaya çıkmıştır. Bu bilgilerin ışığında bireyler ilaç metabolizmasındaki genotipik özelliklerine göre 5 alt grupta toplanmaktadır.
1. Normal metabolize edenler (NM) =Problem görülmez
2. İntermediate metabolize edenler (IM) = İlaç birikmesine bağlı ilacın etkisi istenenden daha fazla görülür veya toksik etkiler ortaya çıkar. Doz azaltılması önerilir
3. Yavaş metabolize edenler (YM) =İlaç birikmesine bağlı ilacın etkisi istenenden daha fazla görülür veya toksik etkiler ortaya çıkar. Doz azaltılması veya ilacın değiştirilmesi önerilir
4. Hızlı metabolize edenler (HM) = Hızlı metabolize edildiğinden istenen tedavi dozuna ancak yüksek dozlarda ulaşılır.
5. Çok hızlı metabolize edenler (ÇHM)= Çok hızlı metabolize edildiğinden istenen etki dozuna ulaşılamaz. İlacın metabolizmasını yavaşlatıcı substratlarla kombine edilmesi gerekir.

Cyp-450 sisteminde 3 ana varyasyon azami öneme sahiptir. Bunlar sırasıyla; CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 dır. Bu varyasyonların hepsinin incelemesi yapılabileceği gibi, spesifik olarak ilgili ilaca yönelik yapım, yıkım ve aktif metabolitler incelenerek sadece gerekli varyasyon analizi yapılabilir. 2006 yılında bu amaçla öncelikle warfarine ait varyasyon analizleri yapılarak uygun tedavi protokolleri belirlenmiştir. 2007 yılında bu sayı daha da artacak ve giderek yan etkisi fazla olan ilaçların hemen hepsinde genetik analiz yaparak varyasyonları yakalamak ve tedaviyi güvenli bir şekilde planlamak mümkün olacaktır. Temmuz 2006 dan başlayarak birçok ilacın kullanımıyla ilgili genotipe ait farklılaşmalar belirlenerek, ilaç tedavisine yeni bir yaklaşım getirilicektir. Merkezimiz bu konuda da öncü olarak Türkiye’nin ilk farmakogenetik laboratuvarını kurarak siz meslektaşlarımızın hizmetine sokmuştur. Merkezimizde bu konuyla ilgili 2 şekilde hizmet verilmektedir. 1. Tedavide kullanılacak ilacın metabolizmasına ait  genotipinin belirlenmesi. Bu durumda hastaya vermek istediğiniz ilacın adını yazarak hastanın bize başvurmasını sağlayabilirsiniz. Bu şekilde kliniğimize başvuran bireylerde ilacın farmakodinamik ve farmakokinetik özellikleri de dikkate alınarak hangi genlerin incelenmesi gerektiğine karar vererek gerekli incelemeyi yapmaktayız. Bu şekilde de kişinin ilgili ilaca spesifik genotip özelliğini tayin etmekteyiz. Örneğin Warfarin kullananlarda VKORC1 ve CYP2C9 genlerindeki alellerin incelenmesi gibi. 2. Diğer bir yaklaşım ise kişinin genotipini belirlemek için 3 ayrı gende yapılacak daha kapsamlı analizlerdir. Bunun sonucuna göre aynı yolu kullanan ilaç listesi de kişiye verilerek bireyde toksik etki gösterebilecek ilaçlar hakkında ön bilgi sahibi olunmaktadır. Yalnız bu sistemde ilaçların farmakodinamik etkileri dikkate alınmadığı için genotipe bağlı olarak bireyin ilaca nasıl tepki vereceği hakkında tam bir bilgi sahibi olunamamaktadır.