Warfarin (Coumadin) direnci

Warfarin (Coumadin) tedavisinde farmakogenomik yaklaşım

Antikoagulan olarak kullanılan coumadin cyp450 enzim sistemi tarafından detoksifiye edilmektedir. Özellikle CYP2C9 ve VKORC1 genlerindeki varyasyonlara göre hastaların coumadini metabolize edebilme yetenekleri ölçülmektedir. Böylece coumadin tedavisi sırasında kanama riski yüksek olan hasta grubu (yavaş metabolizma ve bozuk metabolizma grubu) tedaviye başlamadan saptanmaktadır. Bu sayede metabolizma hızı düşük hastalarda idame tedavisi dozu ayarlanırken doz kısıtlamasına gidilerek, yüksek ilaç konsantrasyonuna bağlı ortaya çıkacak kanamaların önüne geçilir. Yapılan çalışmalarda doz azaltmasının gerekli olduğu yavaş metabolize eden ve intermediate metabolize eden grubun populasyondaki oranının %35 olduğu saptanmıştır. Yani neredeyse her 3 kişiden birinde coumadine bağlı komplikasyon gelişme riski son derece yüksektir. Özellikle yavaş metabolize eden grupta (%10) ise masif kanamaların oldukça yüksek oranda ortaya çıktığı saptanmıştır.

Warfarin Sodium (Coumadin)
CYP2C9 Genotipe bağlı önerilen tedavi dozu
Genotip	Önerilen idame tedavisi dozu
*1/*1 (NM normal metabolizma)	%100
*1/*2 (İM intermediate metabolizma)	% 87
*2/*2 (IM intermediate metabolizma)	% 82
*1/*3 (YM yavaş metabolizma)	% 68
*2/*3 (YM yavaş metabolizma)	% 57
*3/*3 (BM Bozuk metabolizma)	% 33
Personalized medicine 2004:1;63-64
VKORC1
Genotip	Önerilen idame tedavisi dozu
NM Normal metabolizma	% 100
-1639G>A	Bozuk metabolizma ** ilacın dozunun iyicene azaltılması veya başka bir antikoagulanla tedaviye devam edilmesi önerilmektedir.

 

 

Metabolizma durumu ve öneriler
	Prevalans
Normal metabolizma (NM)	% 67	Bu gruptaki kişiler genotip olarak tamamen normaldir. Ortada başka bir rengel olmadığı sürece kitaplarda yazan standart başlangıç ve idame tedavisi dozlarını kullanabilirler.
İntermediate metabolizma (İM)	% 30	Bu gruptaki kişilerde normalden daha düşük dozda ilaç kullanımı önerilmektedir. Multip ilaç tedavisi gören hastaların ise çok sıkı monitorizasyonu gerekmektedir.
Yavaş metabolizma (YM)	%7-10	Bu grupta metabolizma hızının çok düşük veya tamamen bozuk olmasından dolayı ilaca bağlı yan etkiler çok sık görülür. Bu gruptaki hastalın bir kısmında ilaç değiştirmeyi de göz önüne alarak tedaviyi programlamak önerilmektedir.
Hızlı metabolize edenler	% 0-1	İlaç metabolizması hızlı olduğundan, normalden yüksek dozda tedavi vermek gerekebilir. Ayrıca metabolizmayı yavaşlatan ilaçlarla kombine ederek de tedavi programı oluşturulabilir.

 

 

Aşağıdaki

Şekil 1. de *1/*3 ve *1/*2 yavaş metabolize eden grubu, *1/*1 ise normal metabolize eden grubu göstermektedir. Buna göre standart 5 mg Warfarin verilen hastalarda normal metabolize eden grupta istenen tedavi dozu sağlanırken. Yavaş metabolize eden grupta 3.günden itibaren hızla toksik dozlara ulaşılmaktadır.

Şekil 2. de ise sadece genotipe özgü idame dozuyla tedavi edilen hasta grubu görülmektedir. Bu cins tedavi yaklaşımında ise yavaş metabolize eden gruba ilk günden itibaren düşük doz warfarin verilmektedir.  Bu yaklaşımda ise terapötik doza daha uzun zamanda ulaşılmaktadır.

Şekil 3. de ise kombine standart 5 mg doz ve genotipe göre ayarlanmış idame dozuyla tedavi edilen hasta grubu görülmektedir. Bu şekilde tedavi gören tüm hastalar kısa zamanda terapötik doza ulaşmakta ve idame sırasında ise herhangi bir toksik etkiyle karşılaşmamaktadır.

Bu şekilde planlanan tedavi ile hem kısa zamanda etkin doz seviyesine ulaşılmakta hem de idame tedavisi sırasında herhangi bir yan etki veya toksik etki görülmemektedir.